Les « Articles du mois » sont de retour en 2025 ! Chaque mois, un(e) doctorant(e) ou post-doctorant(e) et sa publication seront mis en avant ici. Plus d’informations pour soumettre votre article en cliquant ici.
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Ce mois-ci, nous vous présentons Lydia Ziane Chaouche (U1192 PRISM, Lille) et son article « Inhibition of furin in CAR macrophages directs them toward a proinflammatory phenotype and enhances their antitumor activities » (Cell Death Dis., décembre 2024)
Inhiber la Furine pour renforcer l’immunité antitumorale des CAR-macrophages
Sous la direction du Dr Marie Duhamel et du Pr Michel Salzet, Lydia Ziane Chaouche, post-doctorante, propose une stratégie innovante de seconde génération de macrophages exprimant un récepteur antigénique chimérique (CAR-M) visant à renforcer l’immunité antitumorale. Cette approche cible la Furine, une proprotéine convertase impliquée dans la maturation protéique, fortement exprimée par les macrophages au contact des cellules tumorales.
Cette surexpression de la Furine favorise l’adoption d’un phénotype immunosuppresseur, caractéristique du microenvironnement tumoral. En bloquant son activité, les chercheurs parviennent à maintenir les CAR-macrophages dans un état pro-inflammatoire, ce qui se traduit par une activité phagocytaire accrue contre les cellules cancéreuses, y compris dans des modèles ex vivo de cancer du sein dérivés de patientes. Ces macrophages conservent une signature inflammatoire soutenue, signe d’une activation prolongée. Mais les effets de ces CAR-M ne s’arrêtent pas là : en plus d’attaquer directement les cellules tumorales, ils stimulent les lymphocytes T via la libération de médiateurs inflammatoires, amplifiant ainsi la réponse immunitaire antitumorale. Ces travaux révèlent le rôle central de la Furine dans la régulation de la plasticité fonctionnelle des macrophages au sein des tumeurs, et positionnent son inhibition comme une piste thérapeutique prometteuse pour améliorer l’efficacité des thérapies cellulaires dans les cancers solides.
Lydia Ziane Chaouche est actuellement chercheuse postdoctorante au sein de l’unité Inserm PRISM (U1192) à l’Université de Lille. Docteure en biologie et santé, elle s’est spécialisée dans le développement de macrophages CAR de nouvelle génération pour le traitement des cancers solides, en particulier le cancer du sein triple négatif. Ces travaux ont permis l’aboutissement d’un brevet international portant sur l’inhibition de la Furine dans les thérapies CAR-M.
📄🔗 Pour en savoir plus, retrouvez l’article ici : https://www.nature.com/articles/s41419-024-07267-4
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[Avril]
Ce mois-ci, nous vous présentons François-Xavier Mauvais et son article « Metallophilic marginal zone macrophages cross-prime CD8+ T cell-mediated protective immunity against blood-borne tumors » (Immunity, 2025)
Les macrophages de la zone marginale métallophiles : des gardiens du sang aux capacités anti-tumorales insoupçonnées
François-Xavier Mauvais et l’équipe de Peter van Endert à l’Université Paris Cité et l’Institut Necker Enfants Malades (INEM) ont révélé les capacités extraordinaires d’une population de macrophages spléniques : les macrophages métallophiles de la zone marginale (MMM). Ces cellules, véritables sentinelles du système immunitaire, possèdent des capacités anti-tumorales jusqu’alors insoupçonnées. Les MMM sont des cellules immunitaires spécialisées qui surveillent les éléments circulant dans le sang.
Malgré leur importance stratégique, ces cellules avaient échappé à une caractérisation complète en raison de difficultés techniques : rareté, localisation complexe et fragilité lors de l’extraction. L’équipe a développé un protocole innovant permettant d’isoler pour la première fois des MMM viables et purs. L’analyse transcriptomique a révélé un profil d’expression génique unique, adapté à l’activation des lymphocytes T CD8+ et à la présentation croisée d’antigènes.
Contrairement aux concepts actuels, les MMM égalent, voire surpassent, les cellules dendritiques dans leur capacité à présenter des antigènes internalisés aux lymphocytes T CD8+. Ils utilisent une voie d’apprêtement vacuolaire distincte, exploitant des protéases lysosomales et des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité préexistantes. Plus remarquable encore, les MMM induisent une immunité anti-tumorale protective en capturant des antigènes tumoraux circulants et en internalisant directement des cellules tumorales infiltrant la rate. Cette fonction s’avère indépendante des cellules dendritiques mais nécessite l’expression par les MMMs du facteur de transcription Batf3 – connu pour réguler le développement et les fonctions de certaines cellules dendritiques.
La découverte de cette capacité des MMM à activer directement les lymphocytes CD8⁺ et à induire une immunité antitumorale robuste ouvre des perspectives prometteuses. Elle démontre que les défenses anticancéreuses naturelles englobent plus de cellules clés qu’imaginé et suggère que cibler les MMM pourrait enrichir l’arsenal des immunothérapies. En conclusion, François Xavier Mauvais et son équipe élargissent notre vision de la surveillance immunitaire : les macrophages métallophiles de la rate ne sont plus de simples unités de nettoyage sanguin mais des initiateurs actifs de la réponse CD8⁺ antitumorale.
François Xavier Mauvais est pédiatre et docteur en immunologie, actuellement chercheur non permanent à l’INSERM U1151 à l’Institut Necker–Enfants Malades (INEM), Université Paris Cité . Il a obtenu un poste d’accueil INSERM, un dispositif permettant à de jeunes médecins chercheurs de consacrer 2 à 3 ans à un projet de recherche en temps plein afin de se focaliser sur ce papier. François Xavier a conçu l’ensemble du dispositif expérimental, de l’isolement cellulaire à l’imagerie sophistiquée, et apparaît en tant qu’auteur co-correspondant sur ce papier.
📄🔗 Pour en savoir plus, retrouvez l’article ici : https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00094-9
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[Mars]
Ce mois-ci, nous vous présentons Julien Mambu, postdoc au CIML (Marseille), et son article «Type III interferons induce pyroptosis in gut epithelial cells and impair mucosal repair» (Cell, 2024)
Les interférons de type III retardent la réparation intestinale en induisant la pyroptose
Julien Mambu et l’équipe d’Achille Broggi au CIML, en collaboration avec une équipe du Boston Children’s Hospital, montrent que les interférons lambda (IFN-𝛌) ralentissent la régénération de l’épithélium intestinal après une lésion. Dans deux modèles murins – un d’inflammation colique et un d’irradiation intestinale – , ils constatent une augmentation des IFN-𝛌. Cette surabondance d’IFN-𝛌 provoque une mort cellulaire qui entrave la cicatrisation. Ce défaut de réparation se retrouve également chez les individus atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn, qui présentent des taux élevés d’IFN-𝛌 et une mort cellulaire excessive au sein de leur épithélium.
Les auteurs éclairent la cascade moléculaire. Après une lésion de la muqueuse, les IFN-𝛌 s’accumulent dans l’intestin et stimulent fortement la production de la protéine ZBP1 (Z-DNA Binding Protein 1). ZBP1 agit comme un senseur intracellulaire qui détecte l’ADN ou l’ARN en conformation Z – une forme particulière des acides nucléiques qui apparaît en condition de stress. Lorsqu’une lésion provoque l’apparition de fragments d’acides nucléiques Z, ceux-ci se lient à ZBP1, entraînant son activation. La protéine ZBP1 activée induit la formation d’un complexe qui va mener à l’activation de la caspase-8. Cette dernière peut activer une protéine : la gasdermine C (GSDMC) qui ensuite forme des pores dans la membrane cellulaire, déclenchant un type de mort cellulaire dans les cellules épithéliales appelée pyroptose. En particulier, les cellules les plus susceptibles à la mort cellulaire, sont les mêmes cellules impliquées dans la réparation de la muqueuse, qui met plus de temps à se réparer. Dans des modèles de MICI chez la souris, cela se manifeste par un retard à la prise de poids après une perte initiale, synonyme d’une guérison plus lente.
La pertinence de cette voie IFN-λ/ZBP1/Caspase‑8/GSDMC est corroborée par des données cliniques, les auteurs ayant retrouvé des marqueurs de son activation dans des biopsies de patients atteints de MICI.
En conclusion, les auteurs mettent en lumière un effet paradoxal : la réponse IFN-λ, censée protéger contre l’infection, favorise la pyroptose des cellules épithéliales et retarde la régénération de la barrière intestinale. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblant cette cascade (par exemple en modulant ZBP1 ou GSDMC) pour améliorer la cicatrisation mucosale dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.
📄🔗 Pour en savoir plus, retrouvez l’article ici : https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01158-9
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[Février]
Ce mois-ci, nous vous présentons Valentin Thevin et son article « An intestinal Th17 cell-derived subset can initiate cancer » (Nature Immunology, 2024)
Le TGF-β agit comme un « frein » à la génération d’une sous-population de Th17 cancérigène dans l’intestin grêle.
Environ 25% des cancers apparaissent à la suite d’une inflammation chronique localisée. Toutefois, les mécanismes expliquant ce lien établi entre l’inflammation chronique et le développement tumoral restent pour l’heure incompris.
Dans cette étude, Valentin Thevin, doctorant au Centre de recherche en cancérologie de Lyon, Olivier Fesneau et leurs collègues sous la direction de Julien Marie, se sont interrogés sur le rôle précis des cellules immunitaires dans ce processus en se focalisant sur les lymphocytes Th17, qui participent normalement à la défense contre les infections dans l’intestin.
Les auteurs ont mis en évidence l’existence de huit sous-populations différentes de Th17 dans l’intestin grêle. Dans un intestin sain, le TGF-β, cytokine immunosuppressive abondante au sein de la muqueuse intestinale, agit comme un « frein » qui empêche l’une de ces sous-populations d’acquérir un profil de type « Th1 » caractérisé par l’expression du facteur de transcription T-bet et par la production d’IFN-γ, cytokine effectrice essentielle au développement de la tumeur observé au niveau duodénal. L’excès d’IFN-γ agit principalement par l’induction de dommages à l’ADN des cellules épithéliales du duodénum. Ces lésions génétiques, cumulées à l’inflammation persistante, favorisent la transformation des cellules duodénales normales en cellules cancéreuses. L’absence de TGF-β produites par les cellules épithéliales intestinales facilite cette transition vers le profil Th1.
Ces résultats, principalement obtenus chez la souris, suggèrent donc que le maintien de la signalisation TGF-β dans les cellules Th17 est crucial pour empêcher leur dérive vers un état pro-tumoral. La localisation précise du développement tumoral de ce modèle inflammatoire permettra des études plus approfondies sur le développement des cancers du duodénum chez l’Homme. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques ciblant précisément ce basculement cellulaire.
📄🔗 Pour en savoir plus, retrouvez l’article ici : https://www.nature.com/articles/s41590-024-01909-7
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[Janvier]
Nous démarrons la saison par Kilian Maire et son article « Fine-tuning levels of filamins a and b as a specific mechanism sustaining Th2 lymphocyte functions » (Nature Communications, 2024)
Inhiber la migration des lymphocytes Th2 vers le poumon : une piste prometteuse dans l’asthme de type 2 !
L’asthme, maladie inflammatoire aux conséquences parfois dramatiques, est lié à l’activité exacerbée des lymphocytes Th2 dans les poumons. Ces cellules sont à l’origine des réactions délétères en produisant des cytokines qui favorisent le recrutement d’autres cellules immunitaires, l’augmentation de la sécrétion mucus et le remodelage tissulaire à l’origine du rétrécissement des bronches. Bien que des traitements existent (anticorps monoclonaux, ciblage des cytokines etc…), leur coût élevé reste un frein majeur.
Dans cette étude, Kilian Maire, doctorant à l’Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (INFINITY, Toulouse), et son équipe sous la direction de Pierre Lutz et Isabelle Lamsoul, se sont penchés sur le rôle de l’ubiquitine ligase ASB2α, une enzyme exprimée spécifiquement par les lymphocytes Th2, qui induit la dégradation des filamines A et B. Ils ont montré qu’un faible niveau de ces protéines favorisaient la migration des lymphocytes Th2, dépendante des intégrines αVb3, vers les sites inflammatoires. Inversement, l’accumulation des filamines A et B dans les lymphocytes Th2 déficients pour ASB2α diminue leur dynamique migratoire. Chez des souris soumises expérimentalement à une inflammation des voies respiratoires, la perte d’ASB2α dans les lymphocytes Th2 entraîne une diminution de leur recrutement dans les poumons enflammés ainsi qu’une atténuation de la réponse inflammatoire de type 2. Une piste prometteuse qui ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment par le développement de petites molécules ciblant ASB2α, une alternative potentiellement plus économique aux traitements actuels.
Cette étude illustre l’intérêt d’une approche multidisciplinaire pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires associés à la réponse inflammatoire de type 2 et donc au développement de l’asthme. Tout en tirant profit de son expertise en biochimie acquise au cours de sa formation académique, Kilian Maire a su mettre en œuvre, au cours de sa thèse, différentes approches en immunologie pour élucider le rôle le l’axe ASB2α-filamines A/B dans la réponse inflammatoire de type 2.
📄🔗 Pour en savoir plus, retrouvez l’article ici : https://www.nature.com/articles/s41467-024-53768-3
